5月13日，顏寧團(tuán)隊(duì)在 Nature 同期發(fā)表兩篇研究論文，分別解析了人源ACAT1同源二聚體及四聚體結(jié)構(gòu)，及人源DGAT1同源二聚體結(jié)構(gòu)。
一
論文題目：Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1。
該研究首次解析了分辨率為3.0Å和3.1 Å人源ACAT1的同源二聚體以及四聚體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合相關(guān)活性實(shí)驗(yàn)，確定了酰基輔酶A（acyl-CoA）在ACAT1上的結(jié)合位點(diǎn)以及底物識(shí)別的機(jī)理。
膽固醇是哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中的重要組分部分，占細(xì)胞膜脂質(zhì)的50%，相比之下它只占內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂質(zhì)的5%。ACAT1酰基轉(zhuǎn)移酶（酯酰輔酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶，Acyl-CoA: cholesterol Acyltransferase）將長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)移到膽固醇從而通過(guò)酯化作用形成膽固醇酯，并結(jié)合成胞質(zhì)脂滴。
在膽固醇超載的條件下，ACAT1維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的低膽固醇濃度，在膽固醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，研究表明ACAT1與老年癡呆癥、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥的發(fā)生有關(guān)。但是截至目前，還沒(méi)有對(duì)ACAT1結(jié)構(gòu)的相關(guān)報(bào)道。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次解析了分辨率為3.0Å和3.1 Å人源ACAT1的同源二聚體以及四聚體結(jié)構(gòu)，確定了?；o酶A（acyl-CoA）在ACAT1上的結(jié)合位點(diǎn)以及底物識(shí)別的機(jī)理。這種結(jié)構(gòu)和生化特征有助于合理化ACAT1對(duì)不飽和?；湹钠茫⑻峁?duì)MBOAT家族內(nèi)酶催化機(jī)制的深入了解。
本文第一作者為普林斯頓大學(xué)錢洪武博士，北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心Xin Zhao、西湖大學(xué)Renhong Yan為共同一作；顏寧教授為通訊作者，錢洪武博士為共同通訊。
二
論文題目：Structure and mechanism of human diacylglycerol-O-acyltransferase 1 。
該研究利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，首次解析了分辨率為3.1Å人源DGAT1的同源二聚體結(jié)構(gòu)，并通過(guò)結(jié)合酶活性實(shí)驗(yàn)，確定了?；o酶A（acyl-CoA）在DGAT1上的結(jié)合位點(diǎn)。
三酰甘油酯（triacylglycerol， TAG）是生命體中主要的能量?jī)?chǔ)存物質(zhì)，其合成過(guò)程主要有兩種路徑：3-磷酸甘油路徑以及單?；视吐窂?。兩種合成路徑的最終一步都是二酰甘油酯（diacylglycerol，DAG）的?；瘡亩a(chǎn)生TAG，而這一過(guò)程是由二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（Diacylglycerol-O-Acyltransferase, DGAT）催化完成。
人體中有兩種序列不同源的DGAT，分別為DGAT1和DGAT2。DGAT1 主要負(fù)責(zé)脂肪吸收及儲(chǔ)存過(guò)程中TAG的合成，DGAT2則負(fù)責(zé)各組織及皮膚基本脂肪的平衡。
前期研究表明，DGAT1敲除的小鼠能保持正常的代謝，并且可以抵抗高脂肪飲食引起的肥胖，而DGAT2敲除的小鼠則由于皮膚脂肪的缺失在出生數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡。因此，DGAT1被認(rèn)為是重要的治療肥胖及糖尿病的藥物靶點(diǎn)，各藥物公司都有針對(duì)DGAT1抑制劑開發(fā)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究中報(bào)道了首個(gè)人源DGAT1同源二聚體結(jié)構(gòu)以及其底物acyl-CoA的結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)于針對(duì)DGAT1靶點(diǎn)抑制劑開發(fā)有重要指導(dǎo)作用。另外，DGAT1的結(jié)構(gòu)也將為MBOATs超家族中其他成員的結(jié)構(gòu)及功能研究提供重要的信息。
本文第一作者為貝勒醫(yī)學(xué)院博士生王列，普林斯頓大學(xué)錢洪武博士、貝勒醫(yī)學(xué)院年寅博士，普林斯頓大學(xué)韓亦沫博士為共同一作。韓亦沫博士現(xiàn)為萊斯大學(xué)助理教授，年寅博士現(xiàn)為昆明動(dòng)物所研究人員，貝勒醫(yī)學(xué)院周鳴授和普林斯頓大學(xué)顏寧教授為共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2
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